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异羟肟酸的σ重排实现酰胺α位邻芳胺化

来源: X-MOL 2017-08-29 14:32:42

含氮芳香杂环化合物在天然产物、药物化学和材料科学中具有广泛的应用。在过去的几十年里，一系列合成含氮芳香杂环的方法相继出现，并得到了快速的发展。酰胺在生物体内是一种重要的化学基团，尽管构建酰胺的方法到目前为止已发展得比较成熟，而设计酰胺活化的反应最近才刚刚起步。比较典型的方法包括酰胺与三氟甲磺酸酐反应，生成具有高度亲电活性的亚铵正离子中间体，并进一步用于构建多种不同的反应。

另一方面，以往报道了以N-芳基异羟肟酸酯中酯基为导向基团，通过形式上的C-H活化构建芳基C-O键，但反应通常需要借助高温条件来实现。Tomkinson等人对以上策略进行改良，报道了以N-芳基异羟肟酸衍生物为底物在温和条件下形成C-O和C-N键的方法。与此同时，一级/二级芳香胺也可以发生过渡金属催化的C-H键邻位官能团化反应。之前，奥地利维也纳大学的Nuno Maulide（点击查看介绍）课题组还报道了吡啶氮氧化物与活化的炔烃/烯基亚胺发生[3,3] σ重排反应。基于以上反应，最近他们进一步利用N-芳基异羟肟酸衍生物构建σ重排过程，从而得到酰胺α位邻芳胺化的产物，最终以无过渡金属参与及温和的条件实现了这一过程。相关工作发表在Angew. Chem. Int. Ed. 上。

前面提到酰胺与三氟甲磺酸反应可以得到具有高度亲电活性的亚铵正离子中间体，作者设想该活性中间体可以进一步与N,O-芳基亲核试剂反应对其修饰芳基基团，随后经历重排过程得到酰胺σ位邻芳胺化的产物（图2）。不同氮氧化合物、亚硝基底物以及环状的异肟酸都无法参与反应（2a-2d），然而非环状的异羟肟酸2e能够以中等的收率得到目标产物。随后作者对该反应进一步条件优化，最终以92%收率得到目标产物。

得到最优条件之后，他们对底物的普适性进行了考察（图3），首先研究酰胺底物的脂肪链取代，使用烷基和芳基取代都具有理想的收率（3a-3c），烯基、炔基、卤素、甲氧基、氰基、羰基、酯基和醛基等官能团也可以很好地兼容（3d-3k）。随后他们对酰胺氮原子上的取代基进行研究，N-烷基和N-芳基取代的三级酰胺都有中等以上的收率（3l-3n）；吗啡啉由于供电子作用较弱，收率有所下降（3q）；8和12元环内酰胺也能够以中等的收率得到α-芳基化的产物（3r-3s）。

接下来，他们对异羟肟酸底物的普适性进行了考察（图4），首先对不同N-保护基进行研究，Boc、Cbz、TFA等保护基都具有良好的反应性（3t-3x），并且这些基团相对于Bz保护基，更加容易发生消除；但Ts保护基修饰的底物仅能得到18%的收率（3y）。对于芳基部分，对位取代基的选择性要高于邻位和间位（3z-3aj）；含有卤素、氰基、三氟甲基、甲氧基、甲基等取代基的底物都具有良好的选择性；间位氟取代的底物参与反应会得到1.1:1的混合产物（3ai），间甲基取代的底物得到混合产物的比例是5.6:1（3aj）。

最后，他们对产物还进行了衍生化研究（图5）。产物消除Boc保护基后可以得到3取代的吲哚酮4a，也可以通过与叠氮化合物的环加成反应得到三氮唑4b，含有吗啡啉取代基的底物与格氏试剂反应可以得到甲基酮类化合物4c。

有机化学

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