化学试剂、生物试剂、实验试剂、就上找试剂网

如何修正天然产物结构？这篇Nature教你

来源: X-MOL 2017-08-21 11:45:21

多药耐药的病原体（细菌、真菌等）已对人类的健康造成日益严重的威胁。这些微生物通常需要摄取铁元素来合成细胞色素以及生物体所需的酶，其中铁载体对于将宿主细胞中的铁离子运送至微生物细胞起到了重要作用。发展有效的铁载体生物及化学抑制剂阻断铁载体的合成成为抗病原体感染的潜在治疗手段。Baulamycin A和B是2014年美国密歇根大学的David H. Sherman教授课题组从哥斯达黎加Playa Grande地区的海洋微生物中分离得到的天然产物。他们从约39升的培养液中分别提取出3.6 mg的Baulamycin A和2.1 mg的Baulamycin B，并发现这种抗生素类化合物对超级耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）和炭疽杆菌等革兰氏阳性菌中铁载体的合成具有显著的抑制作用。然而两种天然产物从自然界中分离获取的途径繁琐且困难，限制了人们以常规的化学修饰方法进行结构鉴定，因而只能通过核磁共振波谱及质谱等表征手段完成对分子结构的分析。

Baulamycin A和B分别具有乙基和甲基长链脂肪酮修饰的间苯二酚结构，两个分子在14碳的脂肪链中均含有七个手性中心，其中只有三个呈连续分布，其早期推测的结构如图1所示。2017年，印度科学普及协会的Rajib Kumar Goswami与CSIR中央药物研究所的Ravi Sankar Ampapathi等人设计了线性步骤为17步的Baulamycin A的立体选择性全合成，但发现所得到的图1结构化合物的光谱数据与Sherman教授报道的结果并不完全一致，由此说明早期天然产物Baulamycin A通过测试表征所推断分子的立体构型可能存在错误。随后两人又尝试合成了两种其他可能的非对映异构体，但最终并没有得到与原始数据匹配的结构。

与此同时，英国布里斯托大学的Varinder K. Aggarwal教授（点击查看介绍）团队发展了线性步骤为10步的Baulamycin A和B的合成，同样发现Sherman教授推测的分子立体构型不正确。于是Aggarwal教授与同在布里斯托大学的Craig P. Butts教授（点击查看介绍）合作，将目标分子Baulamycin A分为图2所示的两部分，基于密度泛函理论计算与核磁共振波谱数据，片段A（C10-C1'部分）的相对立体构型得以成功解析。在此基础上，他们固定片段A的立体构型合成了四种可能的Baulamycin A非对映异构体，通过四种分子非等比例地混合并对混合物进行核磁共振波谱表征，与天然产物的原始数据比照后最终得到Baulamycin A的正确结构。相关成果发表在Nature 上，文章的共同第一作者为吴晶晶（Jingjing Wu）博士、Paula Lorenzo博士和在读博士生钟斯颖（Siying Zhong），其中化学实验部分由吴晶晶与Paula Lorenzo博士共同完成，钟斯颖负责文章的理论计算部分。

作者起初对Baulamycin A和B分子进行了逆合成分析，断裂C11-C12键得到片段A（3）、B（4、5），这两部分可通过该课题组发展的1,2-双（硼酸酯）的选择性锂-硼化反应进行偶联（点击阅读相关）。片段A（3）能够以相应的高烯丙基醇（6）为原料通过羟基导向的Morken烯基双硼化反应制得，6又可通过相应的醛与烯丙基硼酸酯发生Antilla高烯丙基化来构建。而对于片段B，作者设计从简单的烷基硼酸酯出发，同样以该课题组发展的迭代同系链增长反应通过流水线合成（Assembly-Line Synthesis）的方式进行脂肪链延长，并进一步发生Zweifel烯化反应来实现。但合成样品的表征数据与天然产物的原始数据并不完全相同。

天然产物

复制链接

分享至微信

分享至微博

1.凡本网注明“来源：找试剂”的所有文字、图片、音频和视频文件，版权均为找试剂所有。如需转载请与4008-955-951联系。任何媒体、网站或个人转载使用时须注明来源“找试剂”，违反者本网将追究法律责任。 2.本网转载并注明其他来源的稿件，均来自互联网或业内投稿人士，版权属于原版权人。转载请保留稿件来源及作者，禁止擅自篡改违者自负版权法律责任。 3.本网评论版权中各网友的评论只代表网友个人观点，不代表本站的观点或立场。

我要提问