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“伤心”化合物的一篇Science

来源: X-MOL 2017-08-17 15:58:29

最近也不知道是什么风让AMPK（AMP-activated protein kinase）这个蛋白在Nature 和Science 上集中亮相。先是厦门大学林圣彩教授课题组在Nature 上发表了一篇AMPK调控新机制的文章（Nature, 2017, 548, 112-116），这边Science 也遥相呼应般的报道了一个AMPK激动剂的药理作用研究。今天要给大家介绍的工作，正是后者。

这篇Science 来自美国默克研究实验室（MRL）的Robert W. Myers（第一作者、通讯作者）、Hong-Ping Guan（共同一作）、Iyassu K. Sebhat（通讯作者）等人，报道了他们公司的AMPK激动剂——化合物MK-8722对糖代谢的调控作用，在动物模型中对糖尿病有很好的疗效，且不会引起低血糖。不过，这化合物也会诱导心肌肥大。

这真是刷新了本君的三观。对于从事药物研发的人员来说，总是希望自己开发的化合物能够有效地治病，而且除了治病最好什么别的效果都没有，简称“能治病别致病”。以往我们看到的CNS文章报道某个化合物的药效时觉得作者都快把他们做的东西吹上天了，几乎完美无瑕。可是这篇Science 文章的标题赫然就写道他们的化合物会“引起心肌肥大（but induces cardiac hypertrophy）”，不知道这是化合物的药效太强瑕不掩瑜，还是作者太耿直而不屑于使用“春秋笔法”，还是副作用太大以至于无法忽视。接下来，咱们一窥究竟。

AMPK激酶是由α亚基、β亚基和γ亚基组成的复合物，对于感受细胞内能量物质（AMP、ADP、ATP）变化、维持能量代谢平衡起着非常重要的作用，是目前比较热门的代谢性疾病（例如糖尿病及相关疾病）研究靶点。不过由于动物体内AMPK可能以12种不同的复合物形式存在，想要通过药物进行活化并不容易。本篇文章的重点之一，就是MK-8722作为AMPK激动剂可以激活全部12种AMPK复合物。

作者按照从微观到宏观的思路对MK-8722药效进行了论证。先是报道了MK-8722对各种AMPK复合物的激活作用，EC50范围从1 nM到60 nM。同时，MK-8722还具有非常高的细胞通透性（Papp= 17 × 10-6cm3/s）。高渗透性为其后续的各种细胞实验提供了理论支持。各种细胞经MK-8722处理后均表现出了AMPK激活后的表型变化。

药物与医疗

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