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Cell子刊：这真是一个“假”抑制剂

来源: X-MOL 2017-08-04 16:18:20

看到标题，估计有不少人要开始义正辞严地鄙视本君，“又搞标题党！”咳咳，这次还真不是。最近，本君看了Cell Chemical Biology 杂志上的一篇Preview，标题就是“Fake Inhibitors: AMPK Activation Trumps Inhibition”，[1]“假抑制剂”几个字好突兀，一下子就抓住了本君的眼球，暗自琢磨什么时候学术杂志也开始搞标题党这一套了？

静下心来仔细阅读，这篇Preview原来是介绍英国邓迪大学的D. Grahame Hardie教授团队关于AMPK（AMP-activated protein kinase）和激酶抑制剂的新论文。从事药化、生化和化学生物学研究的同学对激酶及其抑制剂一定不陌生，激酶催化的是从供体分子（如ATP）转移磷酸基团到特定靶分子（底物）的磷酸化过程，而大多数激酶抑制剂往往通过作用于激酶的ATP结合口袋来发挥其抑制作用。化合物SU6656是一个具有较高活性的Src激酶抑制剂，其结合位点也是位于激酶的ATP结合口袋。当然啦，生物体内具有多种多样的激酶，SU6656能和Src激酶结合自然也能和其他激酶结合。这不，Hardie课题组就发现，SU6656能和激酶AMPK结合，并且也是结合到了AMPK的ATP结合口袋，但是结合之后却不是抑制AMPK，反而激活了AMPK。因此，澳大利亚圣文森特医学研究所的Bruce E.Kemp博士等人在写这篇Cell Chemical Biology 的Preview时候，就戏称SU6656是个“假”抑制剂。

从理论上讲，一个化合物对一类靶点的抑制作用不能否定其对其他靶点的激活作用。并且，这种现象对研究化合物的脱靶（off-target）效应及相关副作用非常重要。但是如何发现化合物的脱靶效应并对其机制进行深入研究还是具有相当难度的。那我们就来简单看一下Hardie课题组是如何发现这个抑制剂的激活作用吧。

生命科学

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