全部商品分类

以烟酰胺或喹唑啉结构为基础逆转肿瘤多药耐药的P-糖蛋白抑制剂

来源: X-MOL 2017-08-03 15:18:43

肿瘤多药耐药(Multidrug resistance,MDR)是指肿瘤细胞对一种抗肿瘤药物产生耐药后,对多种其他结构和作用机制不同的抗肿瘤药物产生交叉耐药的现象,是肿瘤化疗失败的主要原因之一。MDR的发生机制有多种,其中P糖蛋白(P-glycoprotein)作为多种肿瘤细胞中调控多药耐药性的关键蛋白,其过度表达在肿瘤耐药进程中发挥重要作用。因此,抑制P-gp的功能,减少抗肿瘤药物的外排已经成为逆转肿瘤MDR的有效策略之一。 


研究发现多种酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)具有P-gp抑制活性,基于TKIs进行肿瘤MDR逆转剂的研究已成为该领域研究的一个重要方向。近日,中国药科大学黄文龙教授、钱海研究员团队通过分析P-gp抑制药物Apatinib和Motesanib共有的2-((吡啶-4-甲基)氨基)烟酰胺结构,进一步探索其疏水区域,设计合成一系列目标化合物8a−s及9a−n。[1] 该团队又借助多种具有P-gp抑制活性的TKIs共同喹唑啉母核,应用药效团拼合、生物电子等排等方法,设计合成一系列目标化合物12a-s。[2]


生物活性研究发现,仅少数化合物对敏感K562和耐药K562/A02细胞株表现出轻微的细胞毒性,其余均无细胞毒性(IC50>100μM)。在对细胞生存几乎无影响的5.0 μM浓度下,所有化合物均对阿霉素(ADM或DOX)表现出一定的MDR逆转活性,其中化合物9n逆转活性最强,用作进一步研究。


优选化合物9n的量效关系研究表明,逆转K562/A02细胞阿霉素耐药的EC50达119.6 ± 6.9 nM,而体外细胞毒性实验测定9n对正常细胞GES-1无细胞毒活性,IC50大于100 μM,因此对正常细胞的选择指数SI > 836.1,在起效浓度下不会对细胞产生毒性。9n的逆转活性持续时间超过24小时,且能增强其他易被P-gp外排的抗肿瘤药物对K562/A02的毒性,如紫杉醇、长春新碱和柔红霉素等。


作者对9n进行初步的机制研究,阿霉素积累实验和罗丹明123外排实验证明9n能明显抑制P-gp的转运功能。不同于首个经典P-gp抑制剂维拉帕米,9n为P-gp-ATP酶的抑制剂而非激动剂。此外,9n并不影响P-gp在耐药细胞中的表达,通过直接抑制P-gp的功能实现MDR逆转。更重要的是,9n在高浓度下对大鼠肝微粒体CYP3A4的代谢功能也没有影响,不会产生药物相互作用,是具有进一步开发潜力、高效安全的P-gp抑制剂。

版权声明:

1.凡本网注明“来源:找试剂”的所有文字、图片、音频和视频文件,版权均为找试剂所有。如需转载请与4008-955-951联系。任何媒体、网站或个人转 载使用时须 注明来源“找试剂”,违反者本网将追究法律责任。 2.本网转载并注明其他来源的稿件,均来自互联网或业内投稿人士,版权属于原版权人。转载请保留稿件来源及作者,禁止擅自篡改违者自负版权法律责任。 3.本网评论版权中各网友的评论只代表网友个人观点,不代表本站的观点或立场。

找试剂网 zhaoshiji.com All rights reserved.

沪ICP备16047540号-1

危化品生产经营许可证:沪(普)应急管危经许[2021]205431(FYS)

危化品生产经营许可证 | 经营证照

写下你的问题

匿名提问