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含氮芳香杂环远程构建手性中心

来源: X-MOL 2017-07-11 15:20:39

含氮芳香杂环广泛存在于医药、农药及具有生物活性的天然产物等分子结构中。如何通过不对称催化的方法构建手性含氮芳香杂环化合物一直以来受到化学家的普遍重视。其中，利用芳香杂环自身的电子特性驱动反应进行被认为是一种直接、简便的策略。例如，不对称傅克反应就是利用含氮芳香杂环的富电子性质广泛发展起来的一种有效策略。近年来，利用含氮芳香杂环的缺电子性质构筑手性分子的不对称催化策略受到广泛关注，目前已发展了两种较为成熟的策略：1）α位选择策略，即使用2-烷基取代的含氮芳香杂环作为亲核试剂，通过α-位去质子化生成烯胺负离子与不同亲电试剂反应，用于构建手性中心位于杂环α位及α、β位的多类型手性含氮芳香杂环化合物；2）β位选择策略，即使用含氮芳香杂环活化烯烃参与反应构建手性中心位于杂环β位及α、β位的手性含氮芳香杂环化合物。然而，如何在含氮芳香杂环更远的γ甚至δ位构筑手性中心尚无报道。

近日，河南大学江智勇教授（点击查看介绍）课题组依据将烯丙基酮引入不对称反应，首次在实现该化合物参与的不对称vinylogous aldol反应的基础上（Angew. Chem. Int. Ed., 2013, 52, 6666–6670; Org. Lett., 2016, 18, 260–263），提出使用2-烯丙基含氮芳香杂环为亲核试剂，发展用于远程构建手性含氮芳香杂环手性中心的γ位选择性策略。该策略面临三个难点，即未知的2-烯丙基含氮芳香杂环α-H的反应活性以及后续与亲电试剂的不对称反应活性、α与γ位的区域选择性、手性催化剂如何通过与O原子相比电负性更低的N原子相互作用对远程手性中心的生成产生高立体选择性控制。

经过对反应条件的细致研究，该课题组使用自行设计并发展的二肽衍生脲−酰胺−叔胺（Chem. Sci., 2016, 7, 6060−6067）作为布朗斯特碱催化剂以及基于氨基酸衍生（硫）脲−叔胺（Angew. Chem. Int. Ed., 2012, 51, 10069–10073; Org. Lett. , 2013, 15, 2358−2361; Angew. Chem. Int. Ed., 2016, 55, 1299−1303）衍生的脲−季铵盐相转移催化剂，最终实现了2-烯丙基含氮芳香杂环与靛红以及三氟苯乙酮的γ位选择性烯丙基化反应，高立体选择地合成了一系列叔醇羟基位于δ位的重要手性含氮芳香杂环化合物（图2）。这一研究成果近期发表在Angewandte Chemie International Edition 上，并被Synfacts收录（Synfacts, 2017, 13, 0554; Contributors: Benjamin List, Sebastian Schwengers），第一作者是河南大学的硕士生柏祥彬。

有机化学

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