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共价修饰药物，药物利器中的玄铁剑

来源: X-MOL 2017-07-04 13:39:31

“重剑无锋，大巧不工”这是“剑魔”独孤求败对玄铁剑的评价。玄铁剑，不开剑刃却无往不利，少有人知却威震武林。如果说药物是治疗疾病的利器，那么共价修饰类药物（Covalent drugs）似乎有那么几分玄铁剑的特质。

对于绝大多数人来说，共价修饰药物似乎很少听说，但是本君敢打赌大部分读者自己或周围亲朋都曾经甚至正在服用这类作用机制的药物。对于从事药物研发的朋友来说，共价修饰并不陌生，从早年间抗肿瘤烷化剂氮芥到最近国内飞速上市的奥希替尼（Osimertinib，AZD9291）总能找到共价修饰药物的影子。学过药物化学的朋友估计就要举着教科书问了，书上说，XX基团会与蛋白质形成共价键并表现出潜在毒性，在早期药物研发过程中应尽量避免。确实，一般来说共价修饰药物往往含有环氧或Michael受体结构（如α，β-共轭不饱和结构），代表性药物如替尼类抗肿瘤药物

那么问题来了，共价修饰是不是多见于抗肿瘤药物研发中，其他疾病领域的药物研发应尽量避免呢？本君也经常会被一些乐于思考的同学问到这个问题，索性今天就给大家盘点一下那些非肿瘤领域的共价修饰药物。

第一个要讲的经典药物首推奥美拉唑，一种质子泵抑制剂，1988年于欧洲上市，广泛应用于多种胃病的治疗。从化学结构上看，奥美拉唑并不含有一些明显的共价修饰基团。有趣的是，起初人们根本并不认为其存在共价修饰机制，直到1986年Lindberg等人才证明了奥美拉唑与H+,K+-ATPase形成二硫键的共价修饰机制。换句话说，奥美拉唑在被批准上市前两年才搞清楚主要作用机制，这放在当今的药物研发申报环境简直不可思议。

第二个要讲的经典药物就是氯吡格雷，该药广泛用于心脑血管疾病，是一个典型的需经肝药酶CYP450代谢活化的前药。如下图所示，氯吡格雷的代谢产物与P2Y12受体形成二硫键是其发挥药效的重要药理机制之一。

最后一个要介绍的可谓药学界的第一“神药”，那就是阿司匹林。几乎每一个药学专业，化学专业甚至高中生都知道这个药的点滴故事。咱们要是开贴讲药物发现史的话，阿司匹林的发现与应用绝对够写个短篇小说的。阿司匹林发挥药效的作用机制之一则是对其靶点COX-2的Ser530残基乙酰化修饰。这种共价修饰不像其他药物整个接到了蛋白上，而是仅提供了乙酰基，正是这种对蛋白的共价修饰作用直接产生了药效。学过生化的同学可能记得蛋白质的乙酰化同磷酸化，泛素化一样是一种重要的蛋白质转录后修饰过程，对许多病理生理过程有非常重要的影响。阿司匹林恰恰巧妙地实现了COX-2的乙酰化修饰过程。

当然，除了上面提到的那些传奇老药以外，本世纪上市的一些新药也不乏共价修饰药物，比如治疗2型糖尿病的Saxagliptin以及抗丙肝药物Boceprevir等等，在此本君也就不一一枚举啦。总之，随着我们对药物毒理学和结构生物学的深入了解，共价修饰药物仍然会有一片用武之地。也许若干年后，什么样的共价修饰基团在哪种生理环境下对哪些蛋白具有活性或毒性将被研究的越发透彻，活性与毒性的选择性规律也更加清晰，药物化学或许将迎来突破式发展。

药物与医疗

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