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中国药科大学张灿团队Nature Nanotech.：载药免疫细胞，打击脑部肿瘤

来源: X-MOL 2017-06-27 11:18:25

胶质母细胞瘤（glioblastoma，GBM）是最常见的颅内原发性恶性肿瘤，也是最为致命的癌症之一。目前最常用的治疗方法为手术、放疗及化疗。由于胶质母细胞瘤常呈侵袭性生长，手术不易去除脑实质中深层浸润的肿瘤细胞，所以这种癌症的复发率很高，患者生存率较低。另外，由于很多药物无法穿透血脑屏障（blood-brain barrier，BBB）及血-脑-肿瘤屏障（blood-brain-tumour barrier，BBTB）进入脑部肿瘤内部，利用药物进行脑部肿瘤治疗面临很大困难，这也是许多在其他器官效果不错的抗癌药物在脑瘤中却收效甚微的主要原因。近些年，科学家们将目光转移到一些能穿过血脑屏障并渗入到脑实质中的细胞，并构建了自体细胞介导的药物传递系统，成功地将药物分子递送到脑部肿瘤中。然而进一步将其运用到患者身上，仍有一些问题需要解决，包括载药效率、载体毒性、在脑部肿瘤处的富集量以及靶点处释放药物的效率等。

近期，由中国药科大学张灿教授团队，利用嗜中性粒细胞（neutrophil，NE）作为药物载体，运载脂质体包裹的化疗药物紫杉醇（paclitaxel，PTX），在小鼠中成功地抑制了手术后胶质母细胞瘤的复发。嗜中性粒细胞是人类血液中最丰富的白细胞群体，它能准确地迁移至急性损伤组织和炎症部位。研究人员巧妙地利用嗜中性粒细胞这种对炎症的趋向性以及可穿越血脑屏障的特点，与肿瘤术后切除部位释放炎症因子相结合，实现药物高效的自主引导靶向递送。这种全新的靶向给药策略跳出了传统的通过特定受体-配体结合进行药物靶向的限制，为癌症治疗特别是脑部肿瘤治疗指出了新方向。相关成果发表于Nature Nanotechnology 杂志上，论文第一作者为薛敬伟博士，张灿教授是文章通讯作者，莫然教授是共同通讯作者。

为了最大限度地提高运载效率，研究人员首先设计合成了一种谷氨酸盐阳离子脂质体，并将紫杉醇包裹在内。同时，他们从小鼠骨髓中分离出成熟的嗜中性粒细胞，利用其摄入表面带正荷的脂质体，通过简单的孵育即可制备得到基于自体免疫细胞的新型药物运载体系PTX-CL/NEs。

将PTX-CL/NEs通过静脉注射到经手术切除脑瘤后的小鼠体内，手术部位产生的炎症因子诱导嗜中性粒细胞穿过血脑屏障进入到脑内，并渗入到肿瘤细胞周围；进一步，PTX-CL/NEs被过度活化，释放出中性粒细胞胞外诱捕网（neutrophil extracellular traps，NETs），同时释放出脂质体PTX-CL；接着，脂质体PTX-CL有效地将药物PTX递送到肿瘤细胞内部，从而杀死脑部肿瘤细胞，抑制肿瘤复发。

研究人员发现三种胶质瘤模型中（小鼠G442、大鼠C6、人类U-87 MG细胞系），当肿瘤被手术切除后，脑原位的抗炎因子IL-10比假手术组的有所降低，而炎症因子TNF-α以及CXCL1/KC则显著升高。这些炎症因子能够维持一段时间，从而更有利于嗜中性粒细胞载体的向脑瘤部位迁移。在经过PTX-CL/NEs治疗后，经手术切除脑瘤后的小鼠生存率大大提高。而未经手术的小鼠经PTX-CL/NEs治疗后，却没有提高存活率。这表明治疗效果取决于术后的炎症，而没有炎症的脑部不足以有效地吸引嗜中性粒细胞，也就无法实现靶向给药。

在同期Nature Nanotechnology 杂志上，埃默里大学的Satoru Osuka博士和Erwin Van Meir教授为这项工作撰写了题为“Neutrophils traffic in cancer nanodrugs ”的评论[1]。他们表示，这项研究成果令人兴奋，它表明嗜中性粒细胞能够被成功用于穿越血脑屏障，并将药物运输送到脑瘤部位。然而他们也提醒到，在运用到临床试验之前，仍有许多问题需要解决。其他一些能诱导炎症的方法，如激光、放疗等，是否也能诱导嗜中性细胞侵入脑瘤部位。此外，文中用于治疗的嗜中性粒细胞的数量约为小鼠体内循环系统中嗜中性粒细胞总数的十倍，这或代表着在人类患者中将需要大剂量的注射，那么科学家还需要考虑手术前抽血的最佳时机和大量嗜中性粒细胞注射及随后消耗所可能引起的副作用。

尽管在真正得以实用之前还有很多工作要做，但这种基于嗜中性粒细胞的药物传递系统毋容置疑具有巨大的潜力。该系统不仅仅可以用于延迟恶性胶质瘤的手术后复发，其他一些脑部疾病如多发性硬化、阿尔茨海默氏症、中风和创伤性脑损伤，这些都与嗜中性粒细胞的浸润有关。此外，该系统还有可能用于运载其它类型的药物，例如细胞因子、病毒颗粒甚至基因等等。

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