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化学家谱曲，碳硫磷起舞：Science报道C-S键及C-P键复分解反应新突破

来源: X-MOL 2017-06-21 14:57:52

法国石油研究所的Yves Chauvin、美国加州理工学院的Robert H. Grubbs以及麻省理工学院的Richard R. Schrock三人在烯烃复分解反应的研究中做出了卓越的贡献，因而共同成为2005年度诺贝尔化学奖得主。瑞典皇家科学院的官方新闻将这一成果评价为“造福于人类、社会和环境的重要基础科学”。烯烃复分解反应在药物及聚合物的合成中占有重要的地位，通过这一反应途径，烯烃可以在过渡金属（钨、钼、铼、钌等）催化剂的作用下发生C=C双键断裂，并重新组合成新的烯烃。

Yves Chauvin将这一过程形象地比喻为“交换舞伴的舞蹈”，该反应简化了不同烯烃之间发生转化的合成路线，在温和的条件下大大提高了烯烃的生产效率。与此同时，人们还希望借助这一思路开展其他重要化学键的复分解反应。最近，美国化学会C&EN 2016年度“十二俊杰”之一（点击阅读详细）、德国马克斯·普朗克煤炭研究所的Bill Morandi教授及其团队在C-X键（X = S, P）的复分解反应的研究中取得突破，底物硫醚或芳基膦可以在钯催化剂的作用下通过可逆的芳基化过程分别发生C-S键及C-P键的交叉复分解。相关工作发表在Science 上，第一作者为练仲（Zhong Lian）博士。

芳基硫醚在医药研发中具有特殊的生理活性，例如甲硫哒嗪（thioridazine）可阻断DA受体、M-受体以及a-受体，作用于中枢神经系统曾用作抗精神失常药物。除此之外，芳基硫醚还是许多有机聚合材料的重要结构单元，其中聚苯硫醚（PPS）是一种高性能的热塑性材料，年产量在8万吨以上，在电子、机械及汽车制造领域均具有广泛的应用。而基于磷原子的电子特性，芳基膦化合物在有机反应中可作为良好的配体或催化剂，用于实验室合成及大规模工业生产的催化反应中。与此同时，得益于芳基膦分子独特的光电性质，发展芳基膦有机光电功能材料用于设计传感器及发光二极管常常带来其他材料无可比拟的优势。基于这两类化合物在不同领域的应用，拓展C(sp2)-S键及C(sp2)-P键相关的反应成为研究工作者关注的问题。实现C(sp2)-X键（X= S, P）的交叉复分解不仅为芳基硫醚及芳基膦分子的可逆解构及构建提供一种有效的工具，还对制备多种该类化合物用来研究结构-活性关系（SAR）具有重要意义。

然而迄今为止，C(sp2)-X键（X = S, P）的复分解反应尚无报道。除了C(sp2)-N键的转酰胺化过程，其他碳-杂原子键的交叉复分解反应亟待发掘。如图3所示，开展碳-杂原子键的催化复分解反应首先需要面临的挑战是如何构建该化学键的可逆断裂、形成以及配体交换过程，即实现芳基的可逆转化。由于芳基硫醚与芳基膦分子中相应的杂原子对过渡金属催化剂具有较强的配位能力，常常会与金属中心发生不可逆配位，进而阻碍反应的继续进行。但根据前人报道的过渡金属催化剂参与的C(sp2)-S键断裂反应，Pd或Ni催化剂与合适的富电子配体结合可以提高金属中心的电子密度，从而使C(sp2)-S键对催化剂氧化加成后的配体交换过程可以顺利进行。2014年京都大学报道了Pd催化剂与氮杂环卡宾配体结合可以催化芳基硫醚发生C(sp2)-S键断裂，随后与苯胺发生交叉偶联的反应。受此启发，作者设想是否可以利用该体系构建C(sp2)-S键的复分解反应。

作者以甲基对甲苯硫醚与环己基硫醇为模板底物对该反应进行考察，研究发现当用来攫取硫醇质子的碱相比于硫醇过量时反应可以高效地进行，而反之碱的用量不足时该过程将受到抑制。另一方面，使用LiHMDS作为非亲核性碱发生复分解反应后生成甲硫醇锂产物，对比相应的钠盐或钾盐，甲硫醇锂在甲苯中具有较差的溶解度，可以有效推动复分解反应正向进行。有了以上指导，随后作者对不同芳基硫醚与烷基硫醇底物的普适性进行考察，反应对多种官能团具有良好的兼容性，不同结构的烷基硫醇均可以作为亲核试剂参与反应。除此之外，烯基硫醚在该反应条件下同样适用。而当反应以芳基硫酚作为底物时，由于烷基硫醇具有更强的亲核性，可有效抑制芳基硫酚发生二聚，C(sp2)-S键复分解反应得以有效进行，解决了以往芳基硫酚作为亲电子参与偶联反应时存在的问题。

利用作者发展的C(sp2)-S键复分解反应，甲硫哒嗪（thioridazine）可以顺利地与其他烷基硫醇发生交叉复分解，快速生成新药衍生物，有望极大地降低该药物在治疗精神失常时带来的严重毒副作用。聚苯硫醚（PPS）可以发生完全解聚高产率地得到单一的芳基硫醚，相比于以往路易斯酸催化下的解聚过程具有明显的优势。

接下来他们尝试发展C(sp2)-P键的交叉复分解过程，根据以往的报道，相比于C(sp2)-PPh2键，C(sp2)-P+Ph3键中P处于贫电子的状态，更容易发生氧化加成，因而作者推断通过芳基鏻中间体设计C(sp2)-P键的复分解过程可以使反应更顺利地进行。他们在体系中加入催化量的PhI，与底物Ar3P原位生成Ar3P+PhI，Pd2(dba)3作为Pd(0)催化剂前体催化反应进行，无须其他配体参与。大部分底物在达到热力学平衡时可以得到理想的收率。该反应在用于制备相应的有机膦配体、催化剂以及磷杂环戊二烯类光电功能材料时同样具有卓越的表现。

美国耶鲁大学的Patrick Holland教授对这项工作给予了高度的评价，他认为该反应不仅丰富了构建C-S键和C-P键的合成方法学，更克服了以往制备芳基硫醚以及芳基膦化合物时存在的诸多限制。Bill Morandi教授本人也表示，这一复分解过程可以实现相关分子的快速合成及多样化，从实验室制备规模到工业化生产均可以使效率得到显著提升。

有机化学

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