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氮杂环卡宾催化不对称C-N键的构筑及β-内酯杂环的合成

来源: X-MOL 2017-06-13 14:05:29

杂环化合物广泛地存在于自然界中，动植物体内所含的生物碱、苷类、色素，核酸中的碱基等都含有杂环结构。许多药物，包括天然药物和人工合成药物也都含有杂环。其中，含氧的并环β-内酯环具有独特的双环结构，在合成化学中具有重要的意义。一些天然产物，如Vibralactone A、Salinosporamide A含有这类环骨架(图1a)。如何高效快速地不对称构筑并环β-内酯在有机化学中具有重要的研究意义。已经报导的例子中，最典型的方法是美国Romo教授课题组最先研究的不对称分子内aldol-lactonization反应。相比之下，从简单原料出发的分子间反应设计则研究较少。少数几例代表性的工作（Romo, Lupton, Studer）也主要是涉及全碳碳环并β-内酯的合成(图1b)。

近日，贵州大学和新加坡南洋理工大学的研究人员合作，开拓性地实现了氮杂环卡宾催化的杂环并β-丁内酯环不对称合成方法学的研究。该反应由含氮原子的亲核试剂对不饱和的酰基唑(I)亲核加成所启动，经过接下来的aldol缩合及内酯化过程，一步实现双环核心骨架的构建(图1c)。其中，第一步所涉及的C-N形成反应极具挑战性，因为这类LUMO活化的卡宾中间体亲电性相对较弱，含杂原子，如氧、氮、硫的亲核试剂，鲜有报道用于捕捉这类缺电性的不饱和酰基唑(I)中间体。作者通过吸电子取代基Ts修饰N原子参与反应，可以有效地促进关键步骤氮杂Michael加成反应。

作者首先以肉桂醛和α-氨基酮作为模板底物，通过筛选一系列的反应条件（溶剂、催化剂、碱等），反应最高可以得到93: 7的对映选择性。一次偶然的机会，作者发现使用α-氨基酮（含少量TsNH2）为原料时，反应的对映选择性得到适当的提高（95:5 e.r.）。通过对添加剂仔细地筛选，他们最终发现类似结构的磺酰胺4作为添加剂时，反应可以76%的收率，96: 4的对映选择性得到目标产物(图2)。

这一合成方法具有很好的底物普适性，对于多种芳香烃、芳香杂环以及烷基衍生的不饱和醛都可以得到较好的结果（e.r.最高可达到99: 1）。α-氨基酮也可以扩展至其他类型的烷基取代基（如：异丙基、丁基、苄基等）。有趣的是，当氨基酮扩展至芳基取代时，该双环β-丁内酯会进一步脱羧，形成不饱和的3-吡咯啉衍生物(图3)。

作者接下来对产物进行了一系列的衍生化(图4)。通过常规的转化，可以方便地得到手性二醇、双环环氧等氮杂环化合物。Ts保护基在Mg/MeOH条件下可以方便地消除，得到的β-脯氨酸衍生物可以作为潜在的二级胺催化剂，实现醛对硝基烯烃的不对称加成反应（89: 11 e.r.）。

部分工作发表在Angew. Chem. Int. Ed. 上. 池永贵教授为本文通讯作者，博士研究生伍星星同学为第一作者。后续工作重点是依托贵州大学绿色农药与农业生物工程国家重点实验室培育基地和教育部重点实验室，进一步探索这类氮杂环化合物在绿色农药创制和分子靶标发现中的应用，以开发新型高效低毒的农药。

有机化学

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