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这个杀手挡不住，因为长着“三只手”

来源: X-MOL 2017-06-12 11:51:48

在人类抵抗致病菌的战场上，抗生素无疑算得上强力武器。在形形色色的抗生素中，万古霉素（vancomycin）堪称其中的王牌。1956年，当时McCormick和McGuire从东方链霉菌（Streptomyces orientalis）发酵液中分离得到一种很特别的糖肽类抗生素，由此宣告了万古霉素的横空出世。随着人们对万古霉素的了解越来越多，它逐渐被视为抵御耐药革兰氏阳性菌的最后一道防线，在其他所有抗生素均无效时，往往得由万古霉素出马摆平问题。不幸的是，近年来由于抗生素被肆意滥用，很多细菌已发展出了对抗生素的抗性，万古霉素也未能幸免。以肠球菌为例，曾有研究揭示，肠球菌中耐万古霉素者比例已达3.7%。形势如此险恶，不少人惊呼：最后一道防线守不住了！

为何万古霉素如今已不像过往那般强大？原因只有一个：万古霉素用来对付细菌的底牌已被某些细菌看穿了。从作用机制角度来说，万古霉素是通过抑制转肽酶的活性来阻止细胞壁的合成，最终导致细菌的死亡。然而，一些细菌很聪明，它们并没有坐以待毙，在洞察了万古霉素的手腕后，采取了相应的反制措施，使其威力大减。

眼看着越来越多的细菌逐渐对万古霉素产生了抗性，不再把万古霉素当回事，科学家们自是心急如焚。他们绞尽脑汁地设计各种方案，希望改进万古霉素，以击溃细菌的各种抵抗。事实上，美国食品药品监督管理局（FDA）近年来先后批准了三种“改进版”万古霉素，分别是奥利万星（oritavancin）、达巴万星（dalbavancin）和替拉万星（telavancin），三者均是万古霉素的基础上经过一番化学改造而成。

虽然这些经过改进的万古霉素比原版强不少，但科学家们对其效力还是不太满意。为了觅得更强有力的武器，美国斯克利普斯研究所（The Scripps Research Institute，TSRI）的Dale L. Boger及其同事对万古霉素又进行了一番设计，推出了一款被誉为“终极万古霉素”的“大杀器”，令业界为之惊叹。这款神奇的抗生素长了“三只手”——具有三种作用模式，让细菌们顾此失彼，实在是难以招架。实验证明，在用来对付那些已对万古霉素产生抗性的肠球菌时，它的效力为传统万古霉素的1万倍以上，或奥利万星的约250倍。Boger等人相信，虽然眼下尚未进行验证，但这款“终极万古霉素”的效力同样可达达巴万星和替拉万星的250倍。

那么，科学家们究竟是如何对万古霉素进行改造的呢？具体而言，方法如下：第一，以亚甲基取代酰胺羰基（后者已被某些细菌摸透了底细，并学会了规避），以恢复其抑制转肽酶的能力；第二，增加氯联苯基团（奥利万星亦采取了这种方法），以抑制由糖基转移酶催化的另一个细胞壁生物合成步骤；第三，增加三甲基季铵盐，以增强细胞膜的可渗透性，让细菌控制内部环境的能力大打折扣。

正是因为同时具备了这三种手段，赋予了“终极版万古霉素”惊人的威力，这一回，医生们有望大胆减少用药量了。

不过，虽然前景光明，过程依旧曲折。该研究面临着很多现实的壁垒，尤其是其中所涉及的亚甲基取代并非易事，导致这种经过“三重修改”的万古霉素的合成步骤多达30步，因此想进入工业化大规模生产难度相当之大。

加拿大麦克马斯特大学万古霉素专家Gerry Wright给予本项研究极高的评价，他表示：“能够抵御传统万古霉素的细菌如雨后春笋一般纷纷涌现，这着实令人头痛。眼下这项新研究堪称集各种可提高万古霉素效力方法之大成，通过把各种抑制细菌抗性的组件完美融合在一起，Boger团队打造出了糖肽类抗生素中的巅峰之作。”当然，Wright也注意到了该产物距离实现产业化还差得远，即便是用来进行临床前/临床研究，亦有不少难关亟待攻克，当然，希望总是有的，“工业界的同仁们足智多谋，应该可以想办法简化合成步骤。”

无论如何，尽管只是个原始方案，有了这种“终极万古霉素”，耐药菌以后或许真得缴械投降了。

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